A primeira identificação da varíola de macaco ocorreu em 1958, em macacos oriundos de Singapura. Mas essa é uma denominação injusta, já que o macaco não é o reservatório natural do vírus, o qual afeta primariamente roedores, apesar de poderem infectar de forma acidental outros animais, como esquilos, ratos, camundongos, cães e primatas, incluindo os humanos e os próprios macacos.